外用半固体制剂用处广泛，但处方、制剂特性杂乱，工艺参数操控难度高，细小的处方工艺改动都或许导致产品质量的显着差异，其与吸入制剂、透皮贴剂等都归于研制难度大，在审评进程中需求依据详细品种个性化考虑的杂乱制剂。能差异不同处方和工艺，且具有体表里相关性的体外点评研讨，能够更好地满意外用半固体制剂的质量研讨和审评技能要求。

　　本文以杂乱制剂的研讨为要点，在查阅国表里相关的文献报导和政策法规的基础上，参阅国表里监管组织对外用半固体制剂的点评要求和品种攻略( product-specific guidances，PSGs) ，结合自身研讨工作的发现和考虑，总述了外用半固体制剂的运用、政策法规以及质量操控等方面的现状，偏重对怎么树立科学的外用半固体制剂的体外点评体系进行了讨论，开端剖析了外用半固体制剂树立体表里相关性的技能难点，希望为外用半固体拷贝药开发及产品改动研讨供应学习。

　　杂乱制剂; 外用半固体制剂; 经皮给药; 体外开释; 体外浸透; 体外透皮吸收; 流通池; 分散池; 浸没池; 体表里相关性

　　外用半固体制剂是部分用药( topically applied drug products) 中常见的剂型｡部分用药按效果效果分类一般分为部分起效的药物( 如外用半固体制剂) 和经皮肤吸收进入血液循环后完成全身效果的药物｡外用半固体制剂因为其特别的给药途径被美国食品药品监督管理局( Food and Drug Administration, FDA) 列入杂乱制剂( complex products) ｡该制剂处方杂乱,制剂质量的影响要素多,制剂质量点评中存在难以树立共同的办法和规范的问题｡近年来,国家药品监督管理局( National Medical Products Admin-istration,NMPA) 先后发布了《新注册分类的皮肤外用拷贝药的技能点评要求( 征求意见稿) 》( 简称征求意见稿) [1] 及《皮肤外用化学拷贝药研讨技能辅导准则( 试行) 》( 简称试行稿) [2] ,相关规范和攻略对晶型､粒度､黏度､体外开释及透皮等部分研讨办法提出了技能性要求,而触及设备挑选､实验计划规划和操作等技能细节仍有许多可讨论的方面,这些技能细节对研讨成果亦具有较为显着的影响｡因而,怎么树立科学､客观,契合工业实践的技能规范,以更好地服务于质量研讨和审评,是药品监管科学范畴的要害共性问题｡本文首要对杂乱制剂中外用半固体制剂的质量研讨办法进行讨论,以期为外用半固体制剂的研制和技能审评供应参阅｡

　　外用半固体制剂首要包含软膏剂､乳膏剂及凝胶剂等 [3] ,具有杂乱的物质组成,一般包含原料药､ 水相､乳化剂､油相､透皮吸收促进剂等,每个组成的改动都或许会影响药物的开释｡该剂型的杂乱结构使得制剂的物理性质受粒径､各相间的界面张力､药物在各相之间的分配系数和产品流变性等多种要素的影响 [4] ｡

　　与口服固体和注射用制剂比较,外用半固体制剂具有显着的临床优势及短少( 表 1) ｡从包装容器中被挤出的那一刻开端,其内部结构和功能就时刻产生着改动,这种肉眼不行见的微观改动或许影响活性成分的透皮吸收｡

　　内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与修改为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来历于凡默谷大众号。

　　杂乱制剂是 FDA 提出的概念｡为促进拷贝药, 特别是杂乱制剂的请求(Abbreviated New Drug Appli-cation,ANDA) 和批阅,保证药物产品安全､有用和可及性,自 2014 年针对详细品种的《阿昔洛韦乳膏攻略草案》发布后,FDA 每季度都会更新品种攻略 ( products-specific guidcences,PSGs) ｡杂乱制剂一般指以下产品 [5] : (1) 具有杂乱活性成分的产品,如肽､高分子化合物､活性药物成分的杂乱混合物､天然来历成分的产品; (2) 处方杂乱的产品,如脂质体､ 胶体及凝胶剂等; (3) 给药途径杂乱的产品,如部分发挥效果的皮肤用药､杂乱眼科用药以及耳用混悬剂､乳剂或凝胶剂; (4) 剂型杂乱的产品,如透皮贴剂､吸入制剂､长效注射剂等; (5) 杂乱的药械组合产品,如主动注射器､吸入制剂; (6) 不确认性或杂乱性与同意途径相关的药品｡

　　1988 年,第1个软膏制剂软膏经 FDA 同意上市｡现在国内上市的国产药品中,软膏类产品有200多种,首要用于医治湿疹､细菌和真菌感染､烧伤､烫坏等; 乳膏类产品约有130多种,首要用于医治过敏性皮肤病｡

　　2020 年 11 月,药物临床实验挂号与信息公示渠道 [7] 检索成果显现,国内挂号并公示的药物临床实验合计11896条,其间触及半固体制剂的合计90条,占总比约 0. 76% ｡包含乳膏 30 条､软膏 16 条及凝胶 44 条,首要适应症触及特应性皮炎､带状疱疹､ 银屑病及部分麻醉等｡

　　国表里相关组织发布了一系列关于外用半固体制剂和透皮贴剂审评批阅的政策法规及体表里点评技能攻略( 见表2 ~ 4) ,在详细要求上各有偏重｡其间,1997 年 FDA 发布的 SUPAC-SS 是第 1 个关于体外开释实验( in vitro release test,IVRT) 的技能攻略,提出了经过 IVRT 可判别产品改动前后共同性的思路｡ 自此,制药企业关于开发 IVRT 办法的需求大幅增加｡

　　2020 年版《中华人民共和国药典》( 简称《我国药典》) 二部共收载品种 2712 种,外用半固体制剂共 72 种,包含乳膏类 46 种,软膏类 17 种以及凝胶类 9 种,总结历版药典收载情况发现,外用半固体制剂收载品种呈逐步增加的趋势( 见图 3) ｡各国药典对外用半固体制剂的质量要求有所不同 ( 见表 5) ｡

　　合格的拷贝制剂有必要与参比制剂药学等效( pharmaceutical equivalence,PE) 且生物等效( bio-equivalency,BE) ｡PE 是指拷贝制剂与参比制剂具有相同的活性成分､剂量和剂型; BE 是指相同实验条件下拷贝制剂和参比制剂在药物的吸收程度和速度上无统计学差异｡BE 的确认需参阅药物性质､研讨意图和可挑选剖析办法的规模｡为了得到牢靠的 BE 成果,往往需求很多患者参加临床实验｡临床实验存在功率低,周期长且价格昂扬的特色｡关于拷贝制剂,能够选用体内､体外或体表里联合研讨的办法树立生物等效性｡为了简化拷贝制剂审评批阅程序,完成高效､精准的监管,体外点评办法得到更广泛的运用和认可｡

　　因为短少有用的生物等效性研讨途经，外用半固体拷贝制剂的研制和批阅受到了约束。为了改善这一情况，国表里相关组织给出了外用半固体制剂生物等效性研讨的代替办法，见表 6。

　　关于外用半固体制剂的质量研讨,体外开释和体外浸透是最要害的体外研讨项目｡FDA 发布的《环孢霉素眼用乳剂攻略草案》( 2013 年) 和《阿昔洛韦乳膏攻略草案》( 2014 年) 是 SUPAC-SS 攻略的扩展,详细体系地论述了 IVRT 和体外浸透实验( in vitro penetration test,IVPT) ,对拷贝外用半固体制剂研讨具有参阅效果｡

　　体外开释速率能够反映原料药的溶解度､粒径以及制剂的流变学性质等多个物理和化学参数归纳效果的效果｡1997 年,FDA 发布的 SUPAC-SS 辅导准则初次提出半固体制剂同意后扩展或改动时,在满意必定条件下,能够用 IVRT 代替临床实验｡但因为有关半固体制剂开释实验的体表里相关性依据并不充沛,现在监管组织以为体外开释实验更适宜调查半固体制剂改动前后的“类似性”｡ 在树立 IVRT 办法时,需对参数进行挑选,包含实验契合､温度､接纳介质品种及体积､拌和速度､开释膜､上药量､取样时刻及取样次数等｡

　　分散池、流池、动态浸没池等是研讨半固体制剂体外开释的常用契合。此外，还有研讨团队运用往复架契合测定透皮制剂的药物开释度。不同契合各有其特色，需依据药物性质和半固体制剂处方特色挑选适宜的实验契合。

　　( 1) 分散池: 1981 年,裴元英介绍了聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 共沉淀体的分散池法膜转运研讨｡1989 年,崔东贤等 [39] 选用立式和水平分散池对吲哚美辛软膏进行了体外浸透研讨,同年,杨基森等 [40] 初次选用分散池法调查了中药贴膏剂中乌头碱的体外开释,成果标明分散池法模型与皮肤减量法具有杰出的相关性｡1992 年,徐益众等 [41] 选用 Valia - Chien 分散池法对噻吗洛尔进行了透皮吸收研讨,1995 年, 侯惠民等 [42] 对透皮给药研讨中的体外分散池契合进行了改善｡

　　分散池分为立式分散池和水平分散池( 图 4) ,按加热办法又可分为水夹套式分散池( water jacket) 和干加热式分散池( dry heating) ｡常见的干加热分散池分 2 种,见图 5｡其间,B1 适用于发挥部分效果的产品,供应池露出在室温环境｡B2 适用于半固体制剂､透皮贴剂或药物浸透过真皮层抵达皮下组织或血液中的产品,供应池与接纳池同步被加热｡

　　A 立式分散池:立式分散池 ( vertical diffusion cell,VDC) 包含 Franz 分散池和改进 Franz 分散池｡ 部分市售仪器为分散池规划了维护盖和脱气契合别离用于保温避光以及对溶剂进行在线] 选用改进立式 Franz 分散池进行了莫匹罗星软膏制剂的开释研讨,成果显现 2 组处方 12 h 内的体外开释共同｡何爱萍等 [44] 体外开释研讨标明,活血止痛微乳凝胶与一般凝胶之间的药物开释特性具有显着差异,成果阐明该契合具有差异处方的才能｡ B 水平分散池: 水平分散池,也称横式分散池,一 般由 2 个对称的玻璃池体组成,开释用膜或许皮肤被夹在 2 个池体之间，皮肤的角质层向着供应池。该契适宜用于液体制剂的长时刻开释和浸透性研讨 ［45］ 。

　　Bisharat 等 [46] 挑选曲马多凝胶作为模型药物,选用浸没池调查不同孔径人工膜对药物开释的影响并经过体外开释成果对实验参数进行挑选｡Ciolan 等 [47] 制备了2种除防腐剂外,其他成分均相同的软膏,以浸没池契合进行体外开释实验,成果标明上述 2 种软膏药物开释速率具有显着差异,经剖析研讨发现软膏制备进程中不同的冷却速率和均质拌和速率或许产生不同的基质微观结构,然后构成药物开释速率的差异,一起也证明浸没池法具有差异类似处方的才能｡在浸没池契合中,药膏和皮肤在整个实验进程中处于阻隔状况,必定程度上削减降解产品的构成并增加了皮肤和药物的生机｡运用鼠皮进行体外浸透研讨发现,运用浸没池契合时的累积浸透量比分散池契合高近 180 倍 [48] ｡较于分散池,浸没池能精确操控供体和受体室的温度,且能完成更彻底的主动化操作,必定程度防止人为取样构成的差错,但该办法现在在外用半固体制剂方面运用较少｡

　　( 3) 流池法: 流池法( flow-through cell) 现已被 《我国药典》等首要药典收载,但在外用半固体制剂运用较少｡运用流池法调查半固体制剂体外开释行为时,将半固体制剂的适配器与流池法 22. 6 mm 样品池结合运用 [49] ｡适配器由样品池和固定环组成 ( 见图 7) ｡流池法的工作办法有开放式和封闭式 2 种｡Chattaraj 等 [50] 运用开放式流池法,调查了层流､ 湍流等不同条件对不同处方制剂开释行为的影响, 成果标明本契合对处方具有杰出的差异才能; Osmalek等 [51] 调查了萘普生有机凝胶的体外浸透性, 成果标明克己有机凝胶的浸透性好于大部分市售凝胶｡

　　开释介质的挑选应满意几个条件: ①无毒,不与药物产生反响,尽量与生理条件挨近,如生理盐水､PBS 缓冲液等｡②介质应能充沛溶解实验物质,一般要求满意漏槽条件,即承受液体积为药物饱满溶液所需体积的 3 ~ 7 倍｡③被测物质在介质中应有必定的安稳性｡

　　梁佳敏等 [52] 研讨标明,不同介质之间存在显着差异｡一般,水溶性好的药物挑选水溶性溶液( 如生理盐水或缓冲盐水溶液) ,而水溶性较差的可恰当参加不同浓度的乙醇､丙二醇､甲醇 [53] 和 PEG 400 [54] 等有机溶剂或表面活性剂( 常用吐温 80,除此之外, 也有研讨选用吐温 20 [55] ､聚氧乙烯月桂醚 98 [56] 和 十二烷基硫酸钠等) ｡介质 pH 的挑选应该根据原料药在不同 pH 下的溶解度和制剂自身pH [57] ｡接纳介质预先除氧至关重要,一是为了防止膜与接纳介质的触摸面产生气泡,然后下降膜与介质的有用触摸面积; 二是介质中的气体或许改动溶液 pH,影响对 pH 灵敏药物的体外开释｡脱气后的介质会从空气中从头吸收氧气到达氧平衡,Kyle 等 [58] 研讨发现不同的脱气办法不会影响最终的氧平衡,脱气后的介质在 1 h 左右就能从头到达氧平衡｡

　　外用半固体制剂体外开释常用的商业化开释膜见表 7｡其间醋酸纤维素是亲水膜, 当开释介质中含有有机溶剂时,别的 3 种膜是更好的挑选｡现在体外开释实验多用 0. 45 μm 孔径的膜｡

　　选用的组成膜的类型应随实验意图､制剂性质改动而改动｡Ng 等 [59] 展开的布洛芬 IVRT 研讨中, 将膜分为高通量( 8 ~ 18 mg·cm - 2 ·h - 1 ) 和低通量 ( 0. 1 ~ 3 mg·cm - 2 ·h - 1 ) ,但药物通量与膜特性并没有显现出很强的相关性( r 2 0. 99) ｡本文笔者研讨了不同原料或不同厂家的开释膜对利丙双卡因乳膏体外开释行为的影响，成果发现不同的膜对本产品原研与拷贝制剂的差异性有必定差异。现在没有探究出膜特性影响 IVRT 成果的规则，为了尽或许削减膜和开释介质触摸时产生的气泡，膜应预先在开释介质中饱满至少 20 min，并运用无气泡池进行操作以防止气泡产生。

　　此外，国表里多个法规文件对 IVRT 的取样及取样时刻 ［1，20］ 、数据处理均做出了相关规定 ［4，14］ 。

　　体外浸透与体外开释调查的是彻底不同的2个进程，体外浸透实验调查的是开释的药物透过皮肤的才能，而体外开释实验调查的是药物从制剂中开释的才能。体外浸透实验一般选用立式分散池为契合。

　　国外多用人离体皮肤进行浸透实验,国内则多用动物皮肤｡多个研讨发现,小型猪的皮肤与人的皮肤穿透性特征最挨近,而大鼠､小鼠､家兔和豚鼠等皮肤浸透性大于人体皮肤 [60 - 64] ｡

　　FDA 2019 年 11 月发布的《透皮和部分给药体系-产品开发和质量考虑辅导准则》 [20] 中指出, IVPT 实验应标明实践运用的皮肤厚度规模并对皮肤屏障完整性进行测验,现在可承受的测验办法包含根据氚化水的浸透性调查法､经皮水分散失法 (TEWL) 或整个皮肤的电阻抗/电导率测定法｡

　　因为皮肤受种属､年纪､状况､部位等多要素影响,办法重现性差,故近年来,多种为了代替离体皮肤而开发出来的仿生膜运用逐步遍及｡其间运用最广泛的是 Merck 的 Strat-M 膜和 Logan 的 PB-M 膜｡朱力阳等 [65] 选用Strat-M膜及改进 Franz 分散池比较二黄凝胶贴膏与软膏的体外开释及透皮功能,成果标明二黄凝胶贴膏透皮功能显着优于原剂型｡ LOGAN Laboratory 运用水杨酸进行了 PB-M 与 Strat-M的比照实验,在此实验中PB- M 膜表现出对亲水性药物的透过性有更强的屏障效果( 见图 8､9) ｡

　　以 Emla 乳膏为模型药物，在相同实验条件下，别离以 Stra-M 膜、PB-M 膜、巴马香小猪皮进行体外开释或浸透行为调查，成果发现，以 Start-M 和PB-M 膜所得的 12 h 开释曲线 h 浸透曲线 种仿生膜猜测药物的体外浸透行为是存在或许性的，是否可行还需后续进一步确证。

　　体外浸透实验常用的介质可参照体外开释,浸透介质一般挑选适用于大部分亲水性药物的 PBS 缓冲液｡此外,进行长时刻浸透实验时主张在介质中增加叠氮化钠等防腐剂 [66] ｡李璐等 [67] 展开的复方南星止痛膏研讨标明, 当选用裸鼠皮肤时,以 30% 聚乙二醇为承受液,各成分的透皮分散速度最快｡

　　在浸透实验温度的挑选上因为体表温度为 32 ℃,人体温度为 37 ℃,因而一般外用半固体制剂测验温度设置为( 32 ± 0. 5) ℃,阴道用制剂则将温度设置为( 37 ± 0. 5) ℃。

　　确认一种药物是否适宜制成部分给药制剂,需求参阅透皮系数等重要参数｡这些参数不能经过直接的实验数据得到,因而树立一个合理的数学模型来猜测药物在体外透皮实验中的规则,并经过该模型预算参数来取得研讨所需的信息非常重要｡

　　Costa 等 [68] 经研讨发现不同基质中药物开释速率契合不同的释药模型,包含零级开释模型､一级开释模型､二级开释模型､Korsmeyer-Peppas 模型 [69] 和 Higuchi 开释模型 [70 - 73] 等,详细数学模型见表8｡ Xu 等 [73] 发现水溶性基质制备的软膏和混悬型半固体制剂的药物开释速率与时刻的对数呈线性联系, 经剖析研讨提出了半固体制剂中药物开释的边界层理论; 并提出含有水溶性基质和可吸水性成分的油性基质( 如含羊毛脂) 的软膏,其药物开释速率契合 Higuchi 开释模型｡李金红等 [74] 研讨发现选用方差查验比照克己与原研的皮肤透过率和停留率简略有用｡

　　IVIVC 的树立能够追溯到 20 世纪 50 时代,研讨者企图经过数学建模的办法将口服制剂的体外药物溶出度与各自的体内药代动力学特征联系起来｡ IVIVC 是一种猜测数学模型,用于描绘药物产品的体外特性和相关的体内反响之间的联系｡一般来说, 体外特性是指药物的溶出或开释的速度或程度,体内反响是指血浆中药物的浓度或吸收量｡

　　到现在为止,尚无针对外用半固体制剂的 IVIVC 攻略。现在多以 FDA 针对口服缓释剂型发布的 IVIVC 攻略为参阅,研讨外用半固体制剂的体表里相关性 [75] ｡近年来,制药职业､监管组织和学术界对开发适宜的体外开释实验办法以及为外用半固体制剂树立 IVIVC 产生了稠密的爱好,但因为外用半固体制剂的杂乱性和制剂短少能够模仿体内药物开释条件的体外开释办法,树立一个IVIVC 是极具应战性的｡应战之一是怎么尽或许模仿药物透过人体皮肤的进程｡美国药典收载了多种体外开释办法,这些办法没有能充沛反映药物在皮肤中浸透/分散的杂乱机制 [11] ｡药典收载的办法中,Franz 分散池因为与 实践用药环境类似或许更有利于树立外用半固体制剂的 IVIVCs｡应战之二是短少与生物相关的体外开释办法,该办法应尽或许真实地反映药物制剂效果杂乱而时刻改动的体内环境｡应战之三是短少监测体内药物功能的牢靠剖析技能｡体内药物开释多经过剖析血浆或血液中的药物含量来确认,但部分起效的制剂在血液中的露出量一般来说与其药效没有直接联系,因而根据血液中露出量的药代动力学研讨办法一般并不适用于部分皮肤用药的生物等效性研讨｡现在用于点评生物等效性的办法还有药效学研讨､临床结尾研讨和体外研讨等｡各国家区域没有对怎么科学地进行部分外用制剂的生物等效性研讨构成共同意见｡

　　合理的 IVIVC 可用于验证和支撑体外开释办法的运用,可用于操控药物开发各个阶段的制剂和工艺开发改动对制剂的影响,可协助拟定质量规范规范以保证产品质量｡最重要的是,当 A 级 IVIVC 被树立并验证后,在同意前后需求对药品进行改动 ( 如,配方组成､出产工艺､设备和场所等) 时,体外开释有时机作为生物等效性研讨的代替办法｡成功开发和运用一种有意义的 IVIVC,能够从药物产品的体外功能较精确地猜测体内功能,然后削减人体或动物实验,下降成本减轻负担｡因而树立外用半固体制剂的体表里相关性仍是研讨的一大要点｡

　　外用半固体制剂起效时刻､持续时刻和医治效果首要取决于 3 个接连产生的进程: 活性药物的开释､药物以浸透/分散办法经过角质层/其他层以及在活性部位发挥抱负的药效效果[73]｡这些进程易受药物处方和工艺等要素的影响,这种差异性导致外用半固体制剂生物等效性调查面对严峻应战,阻止了制药职业拷贝药的开发,增大了监管部门对外用半固体制剂质量操控的难度｡

　　FIP /AAPS 文件 2指出,没有一个规范的实验计划能够适用于避实就虚的半固体剂型 [11] ｡现在口服固体制剂体外溶出度测定已被广泛用于产品质量点评和树立 IVIVC,在相关范畴的研讨现已日趋老练｡而 IVIVC 在外用半固体制剂中的开发和运用仍处于“攻坚克难时期”,希望外用半固体制剂也能经过 IVIVC 完成将体外实验作为临床研讨的代替选项,然后最大极限地削减在开始批阅进程､扩展批阅和批阅后改动期间进行的生物等效性研讨的数量｡

　　在体外开释研讨方面,现在没有探究出膜特性影响 IVRT 成果的规则,但能清晰的是不同类型的膜对特定制剂的分散阻力有不同程度的不同｡抱负的组成膜在实验进程中作为慵懒支撑而不是屏障,对药物分散的阻止效果越小越好,研制恰当的组成膜将是未来的研讨要点 [59] ｡

　　在体外浸透研讨方面,完成动物皮肤的规范化和共同性是现在的研讨难点和要点,国内相关组织在动物皮肤的规范化方面现已取得了必定打破,这将为改进型新药的研制和外用拷贝制剂的研制､审评和监管供应科学的研讨东西｡别的,怎么将具有安稳物理参数的体外浸透膜数据与皮肤浸透实验树立关联性,也是未来值得等待的研讨方向｡

　　外用半固体制剂一般剂量较低,关于低剂量药物制剂,其处方研讨､工艺开发与扩展出产､质量操控与剖析办法树立比惯例制剂难度更高｡现在国内对外用半固体制剂的研制还不行活泼,首要的原因在于短少专业的实验室堆集以及相关的研讨东西和手法｡跟着分散池等契合和皮肤､组成膜的规范化研讨工作的展开,制剂研制､审评和监管面对的要害共性技能问题的不断打破,外用半固体制剂在未来会得到更广泛的运用｡

上一篇：科瑞德IPO：具有国际质量标准的出产流程和质控系统 下一篇：新闻源 财富源