为鼓舞和促进国内制药企业关于儿童用药品的开发，满意儿童用药需求，国家药品监督管理局于2020 年12 月正式发布了《儿童用药( 化学药品) 药学开发辅导准则( 试行) 》。

　　本文结合该攻略的起草进程以及我国儿童用药品研制现状，对攻略进行具体解读，以便当开发者在儿童用药的药学开发进程中更好地了解相关技能要求，促进儿童用药的开发。

　　儿童用药品长期以来存在供给缺乏的问题，一起因为短少合适儿童运用的剂型，存在许多将成人用药品超阐明书供儿童运用的现象。这些用药实践或许进一步导致儿童用药剂量不精确、生物利费用改动、患者可承受性差等问题。因而，临床上对安全有用的儿童用药品存在着火急的需求。近年来我国相继出台了各种儿童用药的鼓舞方针，但在儿童用药品药学开发的技能辅导方面仍为空白。为更好地促进国内制药企业儿童用药的开发，进步儿童用药质量，国家药品监督管理局于2020 年12 月31 日正式发布了《儿童用药( 化学药品) 药学开发辅导准则( 试行) 》［1］。

　　本文旨在结合儿童用药的药学研制特色，对该辅导准则首要特色和要害部分进行介绍，供业界同人参阅，以便于在开发儿童用药进程中更好地了解和运用该辅导准则加速儿童用药的开发。

　　第7 次全国人口普查数据显现，2020 年我国0～14 岁人口数约为2.5 亿，占全国总人口的17．95%，与2010 年比较上升1.35 个百分点。可是根据全国工商联的数据显现，到2019 年我国药品出产企业达6000 余家，其间专业出产儿童用药品的企业缺乏10 家; 出产儿童用药品但不是专业出产儿童用药品的厂家缺乏30 家，且其间有许多为外资企业。我国3500 余种化学药品制剂中，专供儿童运用的药品品种缺乏60 余种，占比缺乏2%。国内儿科专用产品的同意文号数量以及活性成分数量均较少，相关于全国2．5 亿儿童人口来说远远不够［2］。

　　跟着近年来我国医药卫生体制改革的不断深化，儿童用药保障系统正在逐渐完善，可是实践仍存在许多问题以及应战，儿童用药的可及性仍较低，首要表现为: ① 儿童用药品全体品种数较少，适用于方针年纪儿童的合适剂型则愈加匮乏。② 儿童用药品阐明书信息缺失，超阐明书用药现象常见等［3－5〗。形成这些问题的首要原因包含: 儿童用药品质量要求高，非临床和临床实验展开难度大且耗时长，方针年纪儿童受试者招募困难，整体开发所投入的本钱高; 不同年纪儿童的生理病理特色存在差异，根据方针年纪分层后患者人群将进一步削减，导致与成人用药比较可购买人群削减，赢利下降，各类制药企业不肯出产儿童用药品。

　　我国近年来连续出台了一系列法规方针、技能攻略等，以鼓舞和促进国内制药企业关于儿童用药品的开发和出产。为协作新《药品管理法》［6］、《药品注册管理办法》［7］中关于鼓舞儿童用药品开发的相关方针贯彻实施，国家药品监督管理局药品审评中心( 以下简称药审中心) 结合国内外法律法规、技能攻略、职业标准以及儿童用药品研制现状、世界展开趋势等调研信息，安排起草了《儿童用药( 化学药品) 药学开发辅导准则》，旨在为儿童用药品的药学开发供给研制思路和技能辅导，促进我国儿童用药品的研制，满意儿童用药需求。

　　内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与修正为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷大众号。

　　近年来我国连续发布了一系列鼓舞儿童用药研制的相关方针，也相继发布了一系列儿童用药临床和非临床研讨的辅导准则。最早自2018 年开端，药审中心即有针对性地对儿童用药的药学开发技能问题展开了专题研讨。经过对ICH，WHO 等世界安排以及美国、欧盟、日本等兴旺国家和地区的儿童用药相关监管要求及技能标准进行深化学习［8－10］，并以现有儿童用药申报品种审评为依托，结合学术活动和沟通沟通等办法对我国儿童用药的临床运用及产品研制现状进行了调研。以前期调研为根底，并充沛考虑与世界相关技能要求及展开方向的接轨，安排起草了辅导准则初稿，后续屡次安排国内外20 余家儿童用药研制代表性企业对辅导准则的编撰思路、适用规模、要害内容等相关问题进行了深化沟通，一起对行文用语进行了标准，根据会议共同形成了征求意见稿。后经过药审中心网站对社会广泛征求意见，概括各类反应进一步修正和完善后，最总算2020 年末发布该辅导准则的试行版。

　　本辅导准则将世界通行攻略作为参阅，在遵从成人用药开发全体要求的根底上，总结概括了国内外儿童用药的药学开发一般流程。一起，结合儿童人群的生理和病理特色，从药学开发各个考虑要害进行分类辅导，要害剖析、整理了或许存在的首要危险和要害问题，并根据各类相关攻略、文献的调研成果，形成了多个要害信息库附件，作为进一步了解和运用该辅导准则的辅助工具。

　　根据新《药品管理法》及《药品注册管理办法》中对触及儿科用药均称为“儿童用药品”，故本辅导准则标题由原“儿科用药”标准为“儿童用药”，即《儿童用药( 化学药品) 药学开发辅导准则》。

　　导言部分首要阐明儿童用药的开发应遵从ICHE11 等相关攻略的要求，防止儿童承受非必要的临床实验。在开发适用于儿童用药物的进程中应重视各类相关危险，一起根据儿童用药临床研讨的复杂性，主张药物开发时应尽早考虑适用于儿童用药的相关研讨。

　　本辅导准则适用于辅导化学药品各个注册分类的药学开发作业，包含创新药、改进型新药、仿制药、OTC 等，关于部分医院制剂也可参阅。本辅导准则首要方针在于供给研制思路，并结合我国国情进行有针对性的引导，关于惯例药品药学开发的根本准则和根本要求未逐个列明并赘述。

　　整体考虑部分是本辅导准则针对儿童用药药学开发方面提出的根本要求和整体结构。虽然药物开发的根本考虑在ICH Q8 中已有具体的表述，但针对儿童这类特别运用人群开发的药品而言，仍有其异乎寻常的特色。怎么针对这些特别考虑要害展开研讨，关于开发者，特别是国内研制经历尚缺乏的企业来说更是较大的应战。根据此，本辅导准则依照儿童用药开发的一般流程进行论述，将开发流程分为4 个阶段，别离以这4 个首要开发阶段为起点，提出了各个阶段需要害点评的要素。

　　根据儿童用药需特别重视和点评的要害，本辅导准则要害从给药途径和剂型挑选、原料药、辅料、包装系统和给药设备、患者可承受性、给药频率、阐明书等方面提出了具体的主张，本文则仅对其间要害阐明的部分进行解读。

　　为了进步药物可承受性，或许对儿童用剂型进行改动，有时需调整原料药的办法( 包含如晶型、盐型、光学异构体等) 。此刻需特别留意，改动原料药办法或许改动药物体内药动学特征，然后影响药品的安全性和有用性。别的，因为在儿童人群中药物的渗透性和溶解性或许与成人存在不同，因而需谨慎点评生物药剂学分类系统( BCS) 在方针年纪儿童人群中的适用性［11］。

　　口服制剂具有适用人群规模广、给药和带着便当、给药剂量灵敏等长处。经过对近年来欧美等兴旺国家新同意儿童用药品的整理［12］，并结合口服制剂开发的趋势，概括考虑儿童用药的安全性和依从性，开端拟定了口服给药剂型决策树( 辅导准则附件2) ，拟对口服给药剂型的挑选供给参阅和示例。整体而言，跟着包装资料、包装设备和技能的进一步展开，近年来儿童用药品益发趋向于开发单剂量包装办法，在确保给药剂量精确性、进步给药便当性的一起，还削减了不必要的稳定剂( 如抑菌剂) 等具有必定安全性危险辅料的运用。与此一起，为了进步患者可承受性，掩味技能在口服制剂开发时具有重要作用，在有用掩味的根底上，可灵敏地挑选固体、液体或半固体等合适方针年纪儿童人群的口服剂型。

　　口服制剂中列出的剂型均为儿童用常见制剂类型，关于国内外药典或辅导准则中尚无清晰界说或共同标准的剂型( 如口腔分散片、喷洒胶囊等) ，暂未列入本辅导准则。未列入的剂型不代表为绝对不可用于儿童的剂型，开发者不管挑选何种剂型均应供给充沛的合理性阐明。鼓舞根据儿童人群特色，开发合适儿童运用的新剂型。

　　微片也有文献称其为迷你片( mini-tablets) ，跟着制剂技能的展开已成为当时儿童用药品开发的热门，具有剂量调整灵敏、易于吞服、化学稳定性杰出等长处。在不同年纪段的儿童人群中已有许多微片临床实验的相关报导，有报导微片可用于1 岁乃至6 个月以下的婴幼儿［13］。可是现有获批上市的微片药品尚不多见，首要是将多个微片装填于胶囊中或许铝塑袋中给药。关于微片的严厉界说、尺度巨细、合适的儿童人群等尚无世界通行的标准。因而，本辅导准则开端参阅WHO 相关攻略对微片进行了简略介绍。在具体产品的开发进程中，企业应结合国内外相关攻略、已上市产品信息、文献专利等，对微片在方针人群儿童中的合适性、出产和质控要求、包装及给药办法等进行具体的研讨和证明。

　　口腔黏膜制剂一般是由聚合物构成的薄膜资料，经过快速释放到口腔给药，具有剂量精确、口腔中敏捷溶解等长处，关于吞咽困难的儿童具有较好的可承受性。现在已有多个口腔黏膜制剂获批上市，但关于儿童人群的合适性仍需进行相应的点评。口腔黏膜制剂直接触摸口腔黏膜，故对产品滋味、质地、口感等均具有较高要求。例如，昂丹司琼口溶膜ZuplenzⓇ系经过改动原料药盐型( 由盐酸盐变为游离碱) ，下降原料药溶解度，然后改进适口性，进步患者可承受性，其获批用于医治4 岁以上儿童吐逆。此外，还应重视产品色彩、外包装或许引进的用药过错危险。

　　微片、口腔黏膜制剂等新式制剂的开发与一般口服固体制剂比较，给业界和监管安排均带来了必定的应战，例如出产所用的设备精度和机械稳定性一般要求更高; 进程操控( 如混合均匀度、含量均匀度) 的标准或许需进一步严厉; 质量操控战略( 如溶出度测定办法、崩解时限、消融时限等) 或许需求特别考虑; 包装系统/给药设备/计量设备等则给包装技能提出了新的要求。关于这类较为新式的剂型研制和监管要求将跟着研讨数据和经历的堆集而不断完善。

　　此外，根据前期调研和揭露征求意见，儿童医疗安排相关专家提出儿童关于泡腾片的误服或许引起高度安全性危险( 有报导因儿童误服导致的窒息逝世事例) ，因而，虽然泡腾片已有部分产品获批上市，本辅导准则删除了原有泡腾片相关内容。若确需开发为泡腾片时，应充沛点评方针年纪儿童人群误服或许引起的相关危险，根据危险获益比概括判别该剂型挑选的合理性。

　　打针剂:关于部分特定的儿童人群而言，打针剂是常用的给药剂型。应留意根据儿童的年纪和体重相应调整打针体积，现有文献报导显现不同年纪儿童人群每日惯例摄入液体和钠的根本需求存在较大差异，还应特别重视新生儿、早产儿的特别要求，如或许需求更低的给药体积、给药浓度以及更短的给药时刻等。

　　外用制剂和透皮制剂:关于儿童人群体表面积/体重比与年纪的联系，在不同的文献、辅导准则中均有相关报导，但关于不同人种、不同年纪段儿童，现有研讨数据或许存在较大差异，结合儿童医疗安排相关专家的主张，开发者应根据具体品种特性和方针年纪儿童人群皮肤的生理或病理特色，来辅导外用制剂和透皮制剂的开发。

　　调制口服固体制剂:关于口服固体制剂的调制，包含如将药片碾碎、将胶囊翻开服用内容物、与食物或饮料混合服用等操作，是国内外儿童用药现状中十分遍及的现象，许多时分都触及不可防止的超阐明书用药。关于口服固体制剂的调制研讨是国内企业开发儿童用药时特别简略忽视的部分。本辅导准则指出，在儿童用药品开发时，开发者应研讨或点评是否需对产品进行调制运用。假如方针儿童人群或许触及需调制后给药，那么主张应验证调制运用对药品安全性和有用性的潜在影响。验证时应特别重视与食物和饮料的相容性、调制前后制剂的生物利费用的差异等，一起还应重视药剂调制的人员面对的安全性危险等。假如研讨或实验证明原料药或剂型特性不合适经调制后给药则应在阐明书中清晰阐明。

　　跟着药品开发经历的不断堆集，各国监管安排、制药公司和儿童用药职业协会等安排和安排益发认识到儿童用药中辅料安全性的重要作用。可是，因为辅料品种纷繁复杂，且在儿童人群中运用的安全性与方针年纪儿童的生理和病理特色、给药途径、持续医治时刻等要素亲近相关，因而很难树立简略、共同的标准来界定儿童用药品中辅料品种和用量的安全性。EMA 发布的儿童用药品相关攻略中拟定了儿童用药辅料安全性点评流程决策树，并在《人用药品阐明书和包装标签中辅料相关信息的辅导准则》［14］中提出了部分辅料在儿童人群中运用时的潜在危险。别的，欧洲儿童用药职业协会( European Paediatric Formulation Initiative，EUPFI)安排创建了STEP 数据库( Safety ＆ Toxicity of Excipients for Paediatrics) ［15］，收集了欧洲和美国药品监管安排同意上市的药品中部分常用辅料在儿童人群中的用量，这些信息均对开发儿童用药时辅料品种和用量的挑选供给了必定的安全性参阅根据。

　　本辅导准则在参阅世界通行技能攻略的根底上，根据我国食物、药品职业监管布景，拟定了辅料安全性点评可参照的决策树，见辅导准则附件3。考虑到国内外食物职业监管要求的不同，删除了EMA 攻略中关于参阅食物监管/职业协会/安排等发布相关信息作为辅料安全性根据的内容，着重应根据药品监管官方认可的牢靠信息，全面点评儿童用药品处方中各辅料的安全性，必要时考虑供给额定的安全性支撑数据。关于儿童用药品安全性研讨的相关要求应参照ICH S11 的相关要求，此外ICH也正在考虑拟定辅料安全性点评的相关攻略，企业也应予以重视。若关于辅料品种和用量安全性存疑时，主张在申报前与监管安排进行提早沟通沟通。

　　本辅导准则清晰阐明在下降危险以及确保产品的成效、稳定性、适口性、微生物操控和剂量均匀性的前提下，辅料应尽或许运用最少品种和最低用量的要求，该准则与WHO 的主张共同。辅导准则中特别供给了部分辅料安全性危险示例( 附件4) ，该附件是参阅了已上市药品、辅导准则、职业协会、文献报导等相关信息。需求阐明的是，这些信息仅给出了首要的危险提示信息，关于辅料安全性以及可承受的安全用量规模应根据方针年纪人群生理病理特色、习气证、医治周期、兼并用药等概括进行判别。

　　可承受性患者可承受性的点评包含规模很广，不只包含外观、适口性、包装及给药设备等直观的方针，还包含给药频率和阶段、实践给药办法及相关痛苦或不适等多种或许影响患者实践用药的要素，关于药学开发和临床开发而言都是不可或缺的重要部分。因为可承受性研讨尚无世界共同的实验办法和点评标准，因而开发者应结合文献、已有常识等，讨论和挑选合适的办法和可承受标准来进行相关的点评。

　　例如，关于适口性的点评现在国内外常见办法包含人体志愿者实验、仿生味觉系统( 电子舌) 、动物味觉倾向性测验( 如大鼠BATA 模型) 等［18］。其间关于在儿童人群中广泛运用的仿制药/OTC 等，还可考虑选用儿童志愿者进行感官点评。感官剖析点评的相关要求现在尚无通行的辅导准则，有部分制药企业参阅食物职业相关国家标准或ISO标准［19－20］等，直接选用成人志愿者展开相关研讨。关于具有潜在毒性、毒性不知道、临床安全性数据缺乏等药物，可考虑选用电子舌等模仿办法进行实验和剖析。因为尚无共同、标准、精确度高的办法进行口感点评，因而开发时可考虑选用多种办法进行彼此确证，以使成果愈加实在、精确。

　　人为要素: 本辅导准则中提出了患者可承受性研讨中应当重视人为要素承受度的相关点评。人为要素归于人类工程学的相关概念，简略来说是指研讨人体与某个产品/系统其他要素的彼此作用，并运用理论原理、数据和办法对产品/系统进行优化规划，使之更契合人体运用习气的技能［21］。人为要素自20 世纪50 时代开端逐渐运用于医疗健康职业，包含医院医治和护理、医疗器械和器械组合产品的研讨和开发等。关于儿童用药品来说，人为要素研讨首要着重以方针年纪儿童为中心，结合儿童及其关照者的生理和心理特色，以及实践用药环境等要素，经过优化药品包装系统、量取设备及给药设备规划，使得运用者能简易、快捷地依照阐明书的相关要求进行正确给药，尽量减小用药过错的危险，确保药品的安全运用、剂量精确。因而需特别重视运用者可以正确了解阐明书中的相关信息，包含用药前预备、给药办法、药品保存、药品搁置以及不良反应产生时应采纳何种应急办法等［22］。我国没有发布关于人为要素研讨的相关攻略，开发者可参阅WHO和欧美日等监管安排、职业协会的相关攻略和文献进行研讨。

　　阐明书编撰的一般准则应依照相关辅导准则的要求。关于儿童用药触及特别给药计划时应在阐明书中进行具体论述，并特别重视所需进行的支撑性药学研讨，如: ① 若口服固体制剂实践给药时或许触及需经调制后服用的，均应依照本辅导准则的相关要求验证其对药品安全性和有用性的潜在影响。若研讨成果显现该药品不得进行调制给药时( 如不得咀嚼、不得压碎等) ，则应在阐明书和标签中供给清晰的正告信息。当引荐与食物、饮料或乳汁等混合给药时，应重视药物与混合运用物的相容性和稳定性，以及对生物利费用的潜在影响，并在阐明书中对相关要害信息进行提示，例如，不合适混合给药以及应防止同服的食物，混合物若未吃完或许影响药物剂量等。② 若给药时需运用特定的量取设备，应参照相关攻略要求对其刻度精确性和衡量体积精确性等进行验证，且应在阐明书中引荐量取设备的类型及其正确运用办法。③ 关于触及切开后给药的栓剂、贴剂和药用膏剂等，应重视对生物利费用的影响，并对切开后剂量均匀性和含量共同性进行充沛验证。在阐明书中需清晰切开办法以及切开后剩下药品的处理( 持续运用或抛弃)办法。

　　跟着国内外关于儿童用药相关法律法规、技能攻略系统的不断完善，儿童用药相关职业协会的不断展开，越来越多制药企业在开发适用于儿童人群的新剂型、新包装办法、新给药办法等，越来越多辅料的儿童安全性信息获得了不断堆集［23－24］。本辅导准则从原料药、给药途径和剂型、辅料、包装、患者可承受性、阐明书等多个方面论述了儿童用药开发时需重视的要害，希望能进一步协助国内企业开宣布更多合适儿童用药品。未来还需制药公司、各国监管安排、学术界、医疗从业人员、患者( 儿童、爸爸妈妈和其他护理人员) 之间愈加亲近的协作来确保儿童用药的安全性、有用性、合理性和可及性。

上一篇：《已上市中药药学改动研讨技能辅导准则》发布 下一篇：2022-2028年我国口服液职业开展现状查询及商场规划猜测陈述