药品上市后改变办理是药品全生命周期办理的重要组成部分，由于技能进步、设备进步、药典及规范进步级原因，绝大多数制药企业都需求对已上市种类进行改变研讨，才干确保已上市产品继续契合不断更新的技能要求。药品上市答应持有人是改变研讨的主体，监管组织鼓舞持有人不断改善和优化已上市产品的出产工艺，继续进步药品安全性、有用性和质量可控性。本文结合弥补请求的审评状况，从化学药品上市后改变办理的根本结构及药品上市答应持有人在已上市化学药品改变办理中的职责等方面进行评论，并结合事例进行剖析，评论持有人怎么依法做好上市后产品的改变办理。

　　跟着科学技能的不断展开，药品出产条件在继续改善，已上市产品也应当在动态改变中不断完善。药品上市答应持有人( 下文简称持有人) 是药品上市后改变办理的职责主体，应当依照药品监管法律法规和药品出产质量办理规范等有关要求树立药品上市后改变操控系统; 根据国家药品监督办理局有关技能辅导准则和世界人用药品注册技能协调会( ICH) 有关技能攻略拟定实施持有人内部改变分类准则、改变事项清单、作业程序和危险办理要求，结合产品特色，经充沛研讨、点评和必要的验证后确认改变办理类别。监管组织鼓舞已上市产品在动态改变中能够融入更多的新技能、新设备、新工艺，在动态改变中不断完善已上市产品的质量操控系统，以完成患者危险最小化、获益最大化。

　　原辅包相关审评准则的实施对持有人提出了更多要求，持有人应其时刻重视产品中所运用原辅包的质量。原辅包的各项改变( 如出产工艺、出产场所、批量及质量规范等改变) 都或许对制剂质量产生影响。鼓舞持有人与原辅包出产商或供货商签定质量确保协议，并对其进行现场审计。与原辅包出产商或供货商坚持杰出交流，当原辅包产生改变时，能够确坚持有人及时获悉相关改变信息，对改变危险进行点评，打开相关改变研讨，必要时进行弥补请求。

　　新修订的《药品办理法》对持有人提出了更多要求，持有人需求不断进步质量办理、危险防控及职责补偿等才干，只要这样才干在日益剧烈的竞赛中锋芒毕露，才干更好地办理好已上市产品质量。下文首要从化学药品上市后改变办理的根本结构及持有人在已上市化学药品改变办理中的职责等方面打开论说。

　　关于药品上市后研讨和改变的相关内容首要体现在新版《药品注册办理办法》的第五章榜首节，对改变实施分类办理，详细分为批阅类改变、存案类改变和陈述类改变。药品上市后改变办理的根本结构见图 1。

　　改变办理类别分为严重改变、中等改变和细小改变，别离依照《药品上市后改变办理办法( 试行) 》有关规则经同意、存案后实施或陈述，持有人应对报送材料的真实性、精确性和完整性担任。本文首要针对严重改变进行评论剖析，文章内容仅代表个人观点。

　　2020年7月1日新实施的《药品注册办理办法》清晰了持有人在改变研讨中的主体职责，其间第七十六条规则: 持有人应当自动打开药品上市后研讨，对药品的安全性、有用性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的继续办理。新版《药品注册办理办法》要求持有人继续重视已上市产品的处方工艺、质量规范及安稳性趋势等，自动挑选落后的产能，更新不契合现行技能要求的质量规范等，做好已上市产品的改变办理。

　　现在已全面进入药品的全生命周期办理阶段，药品的全生命周期首要包含先导物的挑选、非临床试验、临床试验、上市后研讨及再点评、上市后改变以及撤市等阶段［1］，药品上市答应持有人准则要求持有人对药品全生命周期的各个阶段依法承当主体职责。

　　变是肯定的，不变是相对的。跟着科学技能的不断展开，药品出产条件在继续改善，已上市产品也应在动态改变中不断完善。针对一些老种类，获批较早，其时的技能要求较低，显着已不契合现行的技能要求。监管组织期望老种类经过处方工艺改变及质量规范进步级办法，到达研讨者、企业和监管组织的一起方针: 继续为患者供给有用、相对安全、危险可控的药品［2］。这就要求持有人及时自动追寻先进的技能要求，当发现已上市种类在某方面存在缺点时，自动打开改变研讨，在改变中不断进步产品质量。

　　新版《药品注册办理办法》第四章规则了药品加快上市的4个注册程序: 突破性医治药物程序、附条件同意程序、优先审评批阅程序及特别批阅程序。经以上4种加快程序获批的产品，相对正常同意途径上市的药品来说，上市前研讨或许不行充沛，在这种状况下，上市后改变办理愈加重要。持有人应当积极自动打开药品的上市后研讨，在商业化阶段堆集更多数据，不断丰富产品的处方工艺等相关数据，使产品的处方工艺、中间体内控及进程操控等不断完善，确保处方工艺及产品质量的稳健性。如需改变，持有人应当依照规则，参照相关技能辅导准则，对药品改变进行充沛研讨和验证，并点评改变或许对药品安全性、有用性和质量可控性的影响，依照改变程序提出弥补请求、存案或许年报，不断完善经过加快通道获批产品的研讨数据，在动态办理中不断进步产品质量。

　　笔者结合自己的审评经历，对上市后产品典型的改变事项进行简略整理，并结合事例进行剖析，评论持有人在各改变事项中的职责。

　　由于技能进步、设备进步、药典及规范进步级原因，绝大多数制药企业都会对开始同意的处方工艺进行改变，这已成为职业的遍及行为。下面结合事例剖析来评论处方工艺改变中持有人的主体职责。

　　现在，我国仍有许多种类同意时刻较早，处方工艺及质量研讨基础薄弱，正在进行的口服固体制剂和注射剂一致性点评作业为进步口服固体制剂和注射剂的质量供给了有力确保。但现在还有许多获批较早的种类( 如贴剂、软膏、乳膏、滴眼液、喷雾剂等) 没有打开一致性点评作业，其处方工艺及质量研讨或许均有待完善。因而，鼓舞持有人对上述类别的产品以原研品为对照药，积极打开处方工艺改变研讨，以更好的确保上市后产品的质量和效果。

　　自 2018年在沙坦类降压药物中发现亚硝胺杂质以来，亚硝胺杂质问题已愈演愈烈。该问题的不断发酵，反映出职业对该杂质的科学认知在不断加深。许多文献材料［3－4］指出某些溶剂( 二甲基甲酰胺) 与亚硝酸钠在酸存在的状况下会构成N-亚硝胺类杂质。欧盟和美国 FDA 均针对亚硝胺杂质问题进行了屡次回应，并发布了相关技能攻略［5－6］。FDA于2020年9月1日发布题为《人用药中亚硝胺杂质的操控》的技能攻略当即收效，该攻略反映了 FDA关于亚硝胺杂质的其时观点，介绍了或许引进亚硝胺杂质的条件，并给原料药和制剂出产商供给了一些主张，包含危险点评及检测和防止药品中亚硝胺杂质含量超出可接受水平应采纳的办法等［6］。

　　国家药品监督办理局药品审评中心于2020年11月30日发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研讨技能辅导准则( 试行) 》，该辅导准则主张“关于已上市药品，药品上市答应持有人/药品出产企业也应自动对亚硝胺类杂质存在的危险进行点评，若存在潜在的亚硝胺类杂质产生危险，可参照本辅导准则以及其他相关辅导准则的要求进行研讨，根据研讨成果采纳相应的办法，以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的露出”。因而，关于国内沙坦类、雷尼替丁类、二甲双胍类等相关产品，持有人应自动点评制剂的处方工艺或原辅包引进亚硝胺类杂质的潜在危险。假如产品中的确或许产生亚硝胺类杂质，主张持有人根据辅导准则要求，拟定合理的操控战略，必要时可进行处方工艺的改变研讨，来躲避亚硝胺类杂质的危险。

　　活性炭作为除热原的有用手法，曾在我国注射剂出产中广泛运用，可是该工艺有显着的缺点，如活性炭中的可溶性杂质进入药液而无法去除、出产车间洁净区和空调净化系统简单被污染等，现在已遍及被制药工业发达国家挑选［7］。2020年11月30日，国家药品监督办理局药品审评中心发布了《化学药品注射剂仿制药质量和效果一致性点评技能要求》，主张注射剂出产中不运用活性炭［8］。因而，持有人为有用操控热原( 细菌内毒素) ，需加强对原辅包、出产进程等的操控。

　　跟着新技能的展开，不断地改善或优化办法，使项目设置更科学、合理，办法更老练、安稳，操作更简洁、方便，成果更精确、牢靠［9］。此外，各国药典规范及 ICH 辅导准则也在不断更新，一些老种类其时获批的质量规范很或许现已不契合现行的技能要求。主张持有人自动追寻最新的技能要求及现行版各国药典的规则，当已上市产品已不契合最新的技能要求时，持有人应及时打开相关研讨，并及时更新质量规范，继续确保产品质量。而现实状况是，许多持有人并没有主体职责意识，很少会自动更新陈腐的质量规范，除非监管组织要求持有人去完善相关种类的质量规范。下面结合事例剖析来评论质量规范改变中持有人的主体职责。

　　蒙脱石，《中华人民共和国药典》2015年版中蒙脱石吸附力查看办法是以硫酸士的宁为标志物，因其归于A类剧毒物质，且国内尚无出产，长时刻依赖于进口，该物质对环境形成污染并存在很大的安全危险［10］; 新版药典已修订为选用三氯六氨合钴( Ⅲ) 代替硫酸士的宁作为标志物，具有无毒、廉 价、易得的长处。跟着《中华人民共和国药典》2020年版的颁布实施，持有人应自动进行相关剖析办法的改变，依照改变辅导准则的要求打开改变研讨。

　　跟着认知的不断深入，部分已上市产品的包装材料或许在保护性、功能性及密封性等方面存在问题，持有人应当对存在问题的产品打开危险点评，根据点评研讨成果决议是否需求进行包材的改变研讨，以确保产品质量继续契合要求。下面结合事例剖析来评论包材改变中持有人的主体职责。

　　某注射液，pH为碱性，对玻璃原料的要求比较苛刻，美国药典主张保存在单剂量玻璃或塑料容器中，玻璃容器最好是Ⅰ型玻璃 ( 即中性硼硅玻璃) 。钠钙玻璃容器难以耐受该注射液。已有根据显现，即便选用中性硼硅玻璃，假如玻璃容器出产工艺操控欠安，仍或许不适用于该碱性注射液。美国上市的选用玻璃容器包装的同种类均为中性硼硅玻璃，可是也屡因药瓶内检出颗粒物呈现多起召回事情［12］。前期受国内包装材料工业展开和本钱要素的限制，许多国产注射剂运用了钠钙玻璃、低硼硅玻璃等原料的包装，这些包装材料在许多国家都是不允许用于注射剂等高危险制剂的，低质的包装或许影响药品质量，乃至会给临床运用带来危险［7］。别的，根据国家药品监督办理局《药品包装用材料、容器办理办法》和原国家经济贸易委员会第32号 令《挑选落后出产才干、工艺和产品的目录》( 2002 年6月2日发布，2002年7月1日起实施) 的规则，安瓿包装粉针剂归于原国家食品药品监督办理总局明令挑选产品。

　　某口服溶液剂的内包材为聚氯乙烯/聚乙烯复合硬片。根据 2014年4月我国食品药品检定研讨院发布的《药包材出产请求技能审评材料申报要求( 试行) 》( 中检包材函【2014】63号) 相关规则: 液体制剂用含聚氯乙烯的药包材产品( 除腹膜透析、冲洗液用外) 均不予再注册( 如聚氯乙烯/低密度聚乙烯液体药用复合硬片等) 。根据该文件的相关规则，该口服溶液剂所运用的内包材含有聚氯乙烯成分，聚氯乙烯存在药用安全和环境保护方面的危险危险。有文献［13］指出: 聚氯乙烯原料的内包材浸出物中含有邻苯二甲酸酯类［如邻苯二甲酸二异辛酯( DEHP) ］增塑剂，此类增塑剂具有致癌性或生殖毒性，《药包材出产请求技能审评材料申报要求( 试行) 》( 中检包材函【2014】63号) 已制止该原料的包材在液体制剂中运用。在这种状况下，主张持有人自动排查在产同类种类所运用的内包材是否含有聚氯乙烯，点评安全性危险，如存在安全危险，可考虑打开包材改变研讨。

　　药品标准的确认有必要契合科学性、合理性和必要性的准则。请求的药品标准应当根据药品用法用量、剂型特色等合理确认，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量［14］。现在已上市种类中有些标准不合理产品，这些种类是根据其时的认知获批的，关于该类种类的改变研讨需谨慎处理。下面结合事例剖析来评论标准改变中持有人的主体职责。

　　事例: 某药品请求新增0.25g标准，可是原研及同种类说明书显现成人单次剂量为0.5g，拟新增标准低于成人最小单次给药剂量的要求，不契合现行的技能要求［14 － 15］。持有人针对该标准改变事项做了许多的研讨，终究或许会因立题不合理问题形成时刻和本钱的糟蹋。所以，持有人在做改变研讨前，首要应对标准的立题合理性进行点评，要及时中止立题不合理的改变研讨项目，防止时刻和本钱的糟蹋。

　　储藏条件改变一般为严重改变［16］。仿制药的储藏条件应参阅参比制剂拟定，安稳性应不低于参比制剂。若储藏条件产生改变，应供给充沛的改变根据。下面结合事例剖析来评论储藏条件改变中持有人的主体职责。

　　某注射剂由“密闭，不超越25 ℃ 保存”改变为“密闭，阴凉处保存”。国内已上市同种类的储藏条件为“密闭，不超越25 ℃ 保存”，参比制剂储藏条件为“室温保存”，拟定的储藏条件较已上市同种类及参比制剂均愈加苛刻。该改变事项在必定程度上反映出产品的质量和安稳性或许低于已上市同种类和参比制剂。持有人应确认种类的处方工艺是否合理或所运用的原辅料及内包材是否存在质量缺点，全面剖析产品安稳性差的根本原因，而不能由于产品本身安稳性问题而下降储藏条件的要求。如存在其他质量缺点应及时进行改变研讨，以更好地确保产品质量。

　　取得上市同意的药品并不是一了百了的，科学技能在不断进步，人类认知在不断深入，已上市药品也应在动态办理中不断进步产品质量［17－18］。跟着药品上市答应持有人及相关审评准则的全面实施，持有人在药品全生命周期办理中的职责和职责越来越大，持有人应不断进步质量办理、危险防控及职责补偿等才干，继续做好药品的上市后改变办理。

　　持有人是药品上市后改变办理的职责主体，为更好地做好已上市产品的改变办理，要加强学习，自动进步改变办理才干和水平以及本身的研制才干和出产才干，更好地确保产品质量，继续进步立异水平，不断进步产品竞赛力。

　　正文所罗列的改变事项并不能包含已上市化学药品改变的一切状况，持有人应根据种类的实际状况，做到详细问题详细剖析。针对改变办理的详细细则详见《已上市化学药品药学改变研讨技能辅导准则( 试行) 》，一起也能够考虑参照 ICH Q12中的改变办理工具自动对已上市药品进行继续改善和立异。

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